首頁 >> 新聞動態 >> 科研進展

科研進展

廣州健康院通過揭示調控HIV潛伏的重要細胞學機制發現高效HIV潛伏激活劑

發表日期:2022-01-06來源:放大 縮小

  1月5日,廣州健康院王建華和陳淩課題組合作揭示調控HIV潛伏的重要細胞信號通路,發現能夠高效激活潛伏HIV的小分子化合物,並提示該化合物可用于HIV潛伏根治手段,相關成果以Pharmacological suppression of glycogen synthase kinase-3 reactivates HIV-1 from latency via activating Wnt/β-catenin/TCF1 axis in CD4+ T cells爲題發表于國際學術期刊Emerging Microbes & Infections上。 

  HIV作为逆转录病毒,其基因组逆转录为DNA后可整合到宿主基因组中,建立潜伏感染。CD4+ T细胞是HIV主要潜伏细胞;在组织解剖学上,肠系膜淋巴结、肠黏膜组织、生殖道黏膜组织及中枢神经系统等是HIV主要“藏匿”位点。这些潛伏的HIV不能被抗逆转录病毒药物治疗(ART)清除,这是当前实现HIV/AIDS根治的主要难点之一。“激活-杀灭”模式(Shock and Kill)是当前为实现根治所重点研发的策略之一,即利用潜伏激活剂(LRA)激活潛伏的HIV,“引蛇出洞”,然后联合ART或细胞免疫治疗杀灭激活的病毒或感染细胞,以达到清除潜伏病毒的目的。多种LRAs如蛋白激酶C(PKC)通路激活剂及表观遗传学修饰调节剂等正处于临床试验阶段。但由于HIV潜伏复杂调控机制,这些LRA在体内尚未显示高效的潜伏激活效果。 

  HIV/AIDS根治策略的发展亟待HIV潜伏机制的深入剖析。王建华团队前期曾对HIV潜伏调控机制进行了系统的研究,发现多种调控HIV潛伏的关键宿主靶点。如,色氨酸代谢产物可通过激活芳香烃受体(AHR)信号通路激活潛伏的HIV(mBio, 2019);宿主蛋白RBMX(mBio, 2020)、SUN2(mBio, 2018)、SAFB1(J Bio Chem, 2018)、Naf1(J Virol, 2017)及长链非编码RNA MALAT1(Nucleic Acids Res, 2019)是调控HIV潛伏的重要宿主因子。团队针对这些调控HIV潛伏的关键宿主靶点研发能够激活潜伏HIV的LRAs。  

  本研究发现小分子化合物6-BIO可高效激活CD4+ T細胞中潛伏的HIV, 并利用SIV(猴免疫缺陷病毒)感染的恒河猴模型评价了6-BIO激活潜伏病毒的效果。論文提示6-BIO可作为高效的LRA联合ART或细胞免疫治疗, 适用于“激活-杀灭”策略,用于HIV潜伏根治。6-BIO,汉语名字:(2ˊZ,3ˊE)-6-溴靛玉红-3ˊ-肟;英文名字:6-Bromoindirubin-3-acuteoxime,分子式:C16H10BrN3O2,是从环带骨螺中分离出的紫靛玉红染料的衍生物。 

  論文并对6-BIO激活CD4+ T细胞中潜伏HIV的机制进行了研究。科研人员发现,6-BIO通過抑制细胞内GSK-3(糖原合成酶激酶-3)激活细胞内Wnt/β-catenin/TCF1信号通路;该通路的激活可导致转录因子TCF1募集至HIV啓動子LTR區域,並改變LTR區域組蛋白表觀遺傳學修飾,從而驅動HIV前病毒DNA轉錄和激活潛伏病毒。 

  该論文通讯作者为王建华和陈凌;第一作者爲:聞婧(上海巴斯德研究所)、李欣(廣州健康院)及趙清霞(鄭州第六人民醫院)。該研究得到河南師範大學常俊標團隊、中山大學鄧凱團隊及上海巴斯德研究所蘇枭和王海坤團隊的支持。本研究得到國家自然科學基金及中科院前沿局重點項目的資助。 

  論文链接

     論文总结图6-BIO激活CD4+ T細胞中潛伏的HIV

利用HIV潛伏感染的CD4+ T細胞系、HIV感染治療病人中分離的HIV潛伏的CD4+ T細胞及SIV感染的恒河猴模型,證明小分子化合物6-BIO可高效激活潛伏的HIV。分子機制上,6-BIO通過抑制CD4+ T細胞內糖原合成酶激酶-3GSK3)激活Wnt/β-catenin/TCF1信號通路,促使TCF1募集至HIV啓動子LTR區域,並改變LTR區域組蛋白表觀遺傳學修飾,從而驅動HIV前病毒DNA轉錄和激活潛伏病毒。 

附件: