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科研進展

廣州健康院實現多能幹細胞定向分化再生B免疫譜系

發表日期:2021-12-13來源:放大 縮小

  1210日,中科院廣州生物醫藥與健康研究院王金勇課題組在Cellular & Molecular Immunology(細胞與分子免疫學)在線發表了題爲Regeneration of immunocompetent B lymphopoiesis from pluripotent stem cells guided by transcription factors 的研究論文,该研究首次揭示了一套可以高效诱导干細胞分化产生B免疫譜系的轉錄因子組合,證明在不依賴造血幹細胞存在的情況下可以通過再生手段移植重建功能完整的體液免疫系統,實現抗原特異性體液免疫應答,並産生長期免疫記憶。這爲開發B細胞療法治療B細胞相關疾病提供了理論支持和及技術借鑒。 

  B細胞是體液免疫的關鍵細胞成分,包括固有免疫B1細胞和獲得性免疫B2細胞(MZ B, FO B)兩大類群。任何一種B細胞缺陷都会导致体液免疫受损,甚至導致嚴重感染類疾病。對于B細胞功能低下和不全相关疾病的治疗,再生B細胞是一个理想的选择。骨髓和脾脏等B細胞的发育场所有着极为复杂的微环境,多年来研究者们尝试多种体外再生B細胞的方法,但都因为无法模拟上述复杂的B細胞发育微环境而停滞不前。王金勇课题组在多潜能干細胞(PSC)中共表達Runx1, Hoxa9, Lhx2三個轉錄因子,通過在造血發生(Hemogenesis)以及B淋系生成(lymphogenesis)階段連續作用産生造血種子,移植後巧妙利用B細胞先天缺失小鼠的体内微环境,成功在小鼠体内诱导出完整而成熟的B細胞谱系。 

  課題組基于体外再生种子細胞,体内发育成熟兩步法策略實現誘導B細胞再生。这种诱导生成的B細胞谱系能够分别在外周血、脾脏、骨髓和腹腔膜等多器官组织中检测到对应的B祖細胞、非成熟B細胞、以及成熟B細胞类群,包括pro-B細胞、pre-B細胞、B1細胞、B2細胞等。其中pro-Bpre-B細胞均能表达B細胞发育过程中的关键基因。单細胞测序的聚类结果也显示移植后早期阶段(Day 7.5)再生的pro-Blarge pre-B細胞与野生型小鼠天然的B細胞早期发育对应类群类似。另外,诱导得到的成熟B細胞有着类似于野生型B細胞的BCR多樣性,更重要的是誘導得到的B細胞并未发现克隆性增殖,预示着极低的致瘤风险。在移植4-6周後,受體鼠便可分泌多種類型的抗體。T細胞依赖性抗原NP-CGG免疫處理後,受體鼠(無內源B細胞的免疫缺陷鼠)也在初次免疫应答和再次免疫应答中表现良好,表现为积极的抗体分泌和高峰度抗原特异細胞与记忆B細胞。 

  中科院广州生物医药与健康研究院博士生张琪和吴冰燕为该論文的共同第一作者。王金勇研究員为该論文的通讯作者。本研究得到来自科技部、中科院、国家自然基金委、广东省和广州市等项目经费支持。 

  論文链接

  

  廣州健康院實現多能幹細胞定向分化再生B免疫譜系

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