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科研進展

廣州健康院等發現調控多能性細胞-體細胞轉變新機制

發表日期:2021-07-06供稿:匡俊企來源:放大 縮小

  多能性狀態的退出或多能性細胞-體細胞轉變是哺乳動物胚胎發育過程的重要事件,也是細胞命運決定研究的熱點領域。越來越多的證據表明該過程被高度調控,而非一個被動的事件,但其背後的分子機制還存在大量未知。

  近日,中國科學院广州生物医药与健康研究院刘晶课题组和西湖大学裴端卿课题组合作,基于cJUN诱导小鼠胚胎干细胞多能性细胞-体细胞转变细胞模型,发现了染色质重塑复合物BAFs(Brg/Brahma-associated factors)的亚基SS18 通过本身相分离性质显著调控这一过程,该成果以” SS18 regulates pluripotent-somatic transition through phase separation”为题于7月2日在线发表在Nature Communications(《自然·通讯》)杂志上。

  团队早期发现原癌基因cJUN 可快速诱导多能性状态的退出(Jing Liu et al, Nature Cell Biology, 2015),基于此研究人员构建了可诱导多能性细胞-体细胞转变细胞模型。进一步,通过基于CRISPR/Cas9的全基因组基因敲除的遗传学筛选技术确认了一系列候选基因,发现其中SS18基因的失活会在转录组、克隆形成能力及干细胞克隆形态等方面显著延迟多能性体细胞转变进程。同时,SS18的功能也能够在其他多种多能性退出体系中得到验证。

  科研人员深入研究发现,SS18蛋白在体内可以发生液液相分离(Liquid-liquid Phase Separation, LLPS),表现在1、SS18蛋白可以在细胞核内通过分子间弱相互作用形成微米级凝聚体;2、凝聚体内部以及凝聚体内和凝聚体外物质可以进行交换;3、凝聚体可以发生融合和分裂行为,且融合分裂时间与凝聚体大小成正比。SS18的液液相分离能力依赖于位于其羧基端的内在无序区(Intrinsically Disordered Region, IDR),其中高度富集的酪氨酸发挥着核心作用,酪氨酸的突变会导致SS18蛋白无法形成凝聚体,同时也使得SS18失去调控多能性退出的能力。进一步研究人员还发现, SS18的IDR可被来自于其他蛋白的富含酪氨酸IDR(如FUS和TAF15)及多聚酪氨酸多肽所替代,而非酪氨酸富集的IDR(如BRD4及MED1)则不能进行功能替代。

  针对SS18的相分离行为是如何调控多能性退出的具体机制,科研人员进一步展开了深入的机制研究。已有研究表明SS18蛋白是染色质重塑复合物BAFs的稳定亚基。在胚胎干细胞中,BAFs主要分为三种亚型:经典BAF(canonical BAF, cBAF)、非经典BAF(non canonical BAF,ncBAF)以及PBAF(Polybromo-associated BAF)。他们含有一些共有成分如SMARCD1以及BCL7A/B/C等,也分别含有其特异性亚基。科研人员发现,SS18形成的蛋白凝聚体可以富集cBAF特异性亚基而排斥PBAF特异性亚基,从而起到促进或抑制相应BAF亚型装配的功能,而不同亚型的BAFs在多能性体细胞转变中的角色却不尽相同。因此,SS18蛋白的缺失会打破BAFs各亚型之间装配的平衡,并最终影响多能性细胞-体细胞转变进程。

  本研究揭示了相分離在染色質重塑複合物裝配過程中的重要作用,豐富了人們對于細胞命運轉變在不同層級上進行調控的認識,對于深入研究BAFs複合物在發育、細胞命運轉變以及腫瘤發生發展中的作用都具有借鑒意義。

  该論文是在西湖大学裴端卿研究員和广州健康院刘晶研究員的共同指导下完成,广州健康院博士生匡俊企和硕士翟梓蔚为共同第一作者。广州健康院陈捷凯研究員和张小飞研究員对该工作进行了重要的指导和支持。本项工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划,中國科學院“战略性先导科技专项”、中國科學院前沿科学重点研究项目、广东省科技计划项目、生物岛实验室前沿探索项目等的经费支持。

  論文链接

多能幹細胞-體細胞命運轉變新機制  

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