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科研進展

廣州健康院許永合作團隊在基于新靶標RORγ的抗前列腺癌藥物研究中獲新進展

發表日期:2021-06-29供稿:吳錫山來源:放大 縮小

  前列腺癌(prostate cancerPCa)是男性常見的惡性腫瘤。在2020年全球男性新發癌症中,前列腺癌屬于第二高發的惡性腫瘤。前列腺癌占全球男性癌症死亡總數的 6.8%,其致死率在男性癌症中排名第五。這些數據表明,前列腺癌已經嚴重影響男性的身體健康。前列腺癌是一種激素依賴性疾病,雄激素受體(Androgen receptorAR)的過度激活可驅動前列腺癌的發生以及腫瘤的生長。當前用于治療前列腺癌的藥物大部分是靶向雄激素受體(Androgen receptorAR),比如目前市場上比較熱門的藥物恩雜魯胺(Enzalutamide)和阿帕魯胺(Apalutamide)等。但是這些藥物最終都不可避免地出現臨床耐藥問題。藥物産生耐藥的重要機制包括AR基因擴增、突變和剪切體(AR-V7)表達等。尋找新靶點、新機制,以克服異常AR信號,進而解決前列腺癌耐藥問題一直是國內外研究的熱點和難點。 

  近日,中國科學院广州生物医药与健康研究院许永课题组在国际药物化学期刊J. Med. Chem.上發表題爲 “Discovery and Characterization of Benzimidazole Derivative XY123 as a Potent, Selective, and Orally available RORγ Inverse Agonist”的論文。该論文针对前列腺癌治疗新靶标RORγ,設計合成新型小分子抑制劑,最終獲得了可用于前列腺癌臨床耐藥治療的候選藥物XY123 

  維甲酸受體相關孤兒受體γRetinoic acid receptor-related orphan receptor γRORγ)是配體依賴性轉錄因子,主要通過調控相關基因的表達在生長發育、免疫和代謝等生命過程中發揮關鍵作用。許永團隊長期在核受體RORγ功能和小分子抑制劑方面開展研究,並取得了系列重要進展,發展了多類RORγ小分子抑制劑(Eur J Med Chem 2014, 78, 431-441Acta Pharmacol Sin 2016, 37, 1516-1524Eur J Med Chem 2016, 116, 13-26J Med Chem 2019, 62, 4716-4730)。另外,課題組在前期研究中首次確證了(Nature Medicine201622488-496)核受體RORγ是前列腺癌及其耐藥治療的新靶標。研究發現核受體RORγ作爲關鍵驅動因子,在AR表達、轉錄、激活等過程發揮重要作用。靶向RORγ可有效影響AR表達及其下遊信號通路,爲治療前列腺癌臨床耐藥提供了新的治療策略。 

  近期,該團隊通過虛擬篩選、基于結構的藥物設計和構效關系研究,獲得了一系列苯並咪唑類RORγ小分子抑制劑,這些化合物對RORγ表現出顯著的抑制活性。代表性化合物XY123可有效抑制RORγ的轉錄活性(IC50 = 64 nM),增強RORγ-LBD的熱穩定性(ΔTm = 10.5 °C)。同時,XY123具有優越的選擇性、良好的代謝穩定性和藥代動力學特性(t1/2 = 4.98 hF = 32%)。另外,XY123也開展了前列腺癌活性評價及克服耐藥機制研究。結果顯示,XY123可以抑制多種前列腺癌細胞的增殖與克隆形成,同時可有效抑制前列腺癌細胞中AR調控的下遊基因的表達。XY123還可有效抑制前列腺癌細胞中AR全長和AR突變體的表達。在22Rv1異種移植的前列腺癌小鼠模型中,通過口服給藥XY123可實現腫瘤的長期完全消退。XY123可作爲一個有前景的先導化合物用于前列腺癌及其臨床耐藥藥物的開發。 

  論文的第一作者为许永课题组博士后吴锡山、博士生沈慧和博士后张岩,许永为通讯作者。该研究获得国家重点研发计划、中國科學院国际合作重点项目、中國科學院STS項目和國家科技重大專項“重大新藥創制”等的支持。

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  廣州健康院許永合作團隊在基于新靶標RORγ的抗前列腺癌藥物研究中獲新進展

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