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科研進展

廣州健康院在不對稱羰基化反應中取得新進展

發表日期:2021-05-27供稿:羅爽來源:放大 縮小

  經過四十多年的發展,過渡金屬催化的羰基化反應已經成爲向分子中引入羰基的最爲直接有效的手段。這類反應一般具有條件溫和、底物適用性好的特點,而且根據親核試劑的不同,可以得到不同類型的羰基化合物。一氧化碳作爲便宜易得的C1來源,也符合近年來綠色化學的發展要求。羰基化反應不僅在學術界取得了豐碩的成果,在工業界也得到了廣泛的應用。 

  然而,過渡金屬催化的不對稱羰基化反應是羰基化領域的一個難點。這是因爲一氧化碳可以作爲配體與金屬中心發生配位,從而影響手性配體的調控。因此,過渡金屬催化的不對稱羰基化反應是有機合成領域中一項非常具有挑戰性的課題。之前成功的例子主要集中在過渡金屬(Pt, Rh, Pd)催化的烯烴的氫羰基化類型的反應上,這類反應通常需要較高壓力的COH2,反應條件比較苛刻,産物的結構也比較單一。 

  含手性季碳氧化吲哚螺內酯/內酰胺化合物存在于許多天然産物和生物活性分子中,這類化合物骨架的手性合成一直是有機合成化學家們關注熱點。金屬钯催化的羰基化反應無疑是合成內酯/內酰胺的最便捷的方法之一。但是,手性配體誘導的不對稱羰基化反應仍然存在一定的難度。在碳钯中間體不能進行β-H消除的情况下,插入一氧化碳,高立体选择性构建含手性季碳中心的不对称羰基化反应更是寥寥无几。中國科學院广州生物医药与健康研究院朱强研究員和罗爽副研究員团队成功实现了钯催化的不对称Heck/羰基環化反應。該反應中,烯烴在一氧化碳插入後,與分子末端羟基/胺基發生酯化/酰胺化,是一種合成手性季碳氧化吲哚螺內酯/內酰胺的通用方法。值得一提的是,螺環大小可以通過烯基與末端親核原子的距離進行調控。通過該合成方法,可方便地實現天然産物Coixspirolactams A的高效合成,並首次完成了其絕對構型的鑒定。同時運用該方法爲核心步驟,首次實現了CRTH 2受體拮抗劑的不對稱合成。該成果于2019年發表在Angew. Chem. Int. Ed.上。 

  最近,該團隊在不對稱羰基化反應領域又有了新的進展,實現了钯催化不對稱7-exo-trig Heck羰基化串聯反應合成二苯氮雜卓酮類阻轉異構體。不對稱Heck羰基化策略是構建環狀羰基化合物最高效的合成方法之一,目前,通過該策略已經成功實現了五元和六元環狀羰基化合物的構建,然而,構建七元環狀羰基化合物的反應至今尚未報道。對于七元環的構建難點在于:1)芳基钯的直接羰基化和烯烴的遷移插入存在競爭;2)減少烯烴上的取代基後,烷基钯的β-H消除反應和CO插入反應也存在競爭。爲了解決上述難題,該團隊創造性地使用剛性的聯芳基將碘苯和烯烴連接,首次實現了對映選擇性的7-exo環碳钯引發的Heck羰基化串聯反應,合成了一系列的二苯氮雜卓酮類化合物,反應的對映選擇性和非對映選擇性都非常出色。反應底物適用性寬泛,並且能對軸手性的消旋底物進行高選擇性的動力學拆分,甚至能夠兼容一些臨床藥物分子。實驗結果和DFT計算結果相互驗證,證明該二芳基軸的軸手性由環上新形成的手性中心熱力學控制。該成果在線發表于Org. Lett.上。 

  論文第一作者为广州健康院2018级博士研究生胡华安子,朱强研究員、罗爽副研究員为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金(编号:217721982187126822071250)、生物島實驗室前沿研究計劃(廣州再生醫學與健康廣東省實驗室)(2018GRZ110105017)、廣東省自然科學基金會(2020A1515011428),以及廣西省“八桂學者”計劃的資助。同時,該研究也得到中科院超級計算中心廣州分中心的支持。 

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