首頁 >> 新聞動態 >> 科研進展

科研進展

廣州健康院在基因治療遺傳代謝性肝病領域取得重要進展

發表日期:2020-12-11來源:放大 縮小

  11月19日,中國科學院广州生物医药与健康研究院赖良学课题组在国际学术期刊Molecular Therapy(《分子治疗》)在线发表了题为“CRISPR/Cas9-mediated gene correction in newborn rabbits with hereditary tyrosinemia type I”的研究論文。该研究应用CRISPR/Cas9系统成功实现了对Ⅰ型高酪氨酸血症家兔模型的在体基因治疗,将推进CRISPR/Cas9系统介导的在体基因治疗策略的临床应用。

  Ⅰ型高酪氨酸血症(簡稱HT-I)是由延胡索酰乙酰乙酸水解酶(FAH)缺失所導致的一種典型的由基因突變引起的常染色體隱性遺傳代謝疾病,患者在嬰幼兒期即會出現不可逆的肝腎損害。基于小鼠模型的研究表明,CRISPR/Cas9系統介導的在體基因治療策略能夠糾正基因突變並恢複蛋白表達從而治療HT-I。但由于小鼠模型不能完全模擬人類HT-I疾病的症狀,如無進行性肝硬化以及多種腎髒病變。爲了彌補這些缺陷,需要應用表型更好的大動物疾病模型對I型高酪氨酸血症的在體基因治療方案進行研究。

  在本研究中,研究人員將含有Cas9,sgRNA及修複模板的重組腺相關病毒經耳靜脈注入十五日齡的新生仔兔體內。5個月後,治療組樣本肝髒中,突變基因得到修複的肝細胞比例可達5.06%至8.20%,這些被修複的肝細胞的FAH蛋白得以表達,被治療後的HT-I家兔各項生理生化指標以及肝髒和腎髒結構均未出現明顯異常變化。治療樣本的肝髒轉錄組也得以恢複至正常表達水平,所有接受治療的樣本均能夠正常成長至性成熟並繁殖後代。證明,CRISPR/Cas9系統介導的在體基因療法可有效的治療HT-I疾病。另外,經基因檢測,在被治療HT-I家兔中,未出現由Cas9引起的脫靶效應,顯示該基因治療方法可能是安全的。

  本課題首次實現了應用CRISPR/Cas9介導的體內基因治療方案對幼年期HT-I家兔模型進行在體基因治療。該研究成果彌補了利用小型齧齒類動物進行基因治療研究的缺陷,爲評估基因治療的安全性及有效性提供了新的證據,也爲後續將在體基因治療應用于治療其它肝髒相關的遺傳代謝疾病提供了參考方案。

  该論文的共同通讯作者为王可品副研究員、赖良学研究員及吴涵助理研究員。广州生物医药与健康研究院博士后栗楠、博士研究生苟士学及王教伟为共同第一作者。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、生物岛实验室、中国医学科学院创新单元、广东省和广州市科技计划及中國科學院青年创新促进会等多个项目的支持。

  論文链接

廣州健康院在基因治療遺傳代謝性肝病領域取得重要進展

附件: