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科研進展

廣州健康院揭示H3K27me3去甲基化酶JMJD3與KLF4在體細胞重編程中協同調控轉錄的新機制

發表日期:2020-10-13來源:放大 縮小

  10月8日,中國科學院广州生物医药与健康研究院秦宝明和Miguel A. Esteban课题组在Nature Communications杂志在线发表了题为“JMJD3 acts in tandem with KLF4 to facilitate reprogramming to pluripotency”的研究論文。 

  早前,团队(裴端卿、Miguel A. Esteban、王涛、秦宝明及其他成员)报道了维生素C(Vc)极大提高体细胞重编程效率,这一作用并非通过其经典的抗氧化活性,而是来自其抑制细胞衰老以及促进多能性相关基因的激活。根据以往有关Vc在干细胞以及细胞命运转变中的众多零散发现,研究人员推断Vc的这些丰富的作用很可能来自其作为二价铁的特异性还原剂,维持或激活一类二价铁和a酮戊二酸依賴的雙加氧酶的活性,其中包括負責調控表觀遺傳的組蛋白和DNA去甲基化Jumonji家族和TET家族。後續團隊是以Vc爲有力工具,對這兩類重要的表觀遺傳調控酶家族開展了一系列探索,先後報道了JHDM1B、KDM3/4和TET1等對重編程的作用和機制,大大增進了人們對甲基化修飾在細胞命運維持和轉變中的作用和機制的認知。同時,更多新的表觀遺傳機制在細胞命運轉變中的機制有待發現。 

  作爲個體發育和幹細胞分化中最重要的組蛋白修飾之一,H3K27me3標記發育分化基因並抑制其表達,在基因組水平H3K27me3的動態變化是發育和分化得以有序進行的重要基礎。體細胞重編程是發育和分化的逆向過程,H3K27me3勢必經曆逆向的時空變化。此外,相當一部分多能性以及上皮相關基因在初始成纖維細胞中都被H3K27me3修飾,這些基因的激活伴隨H3K27me3去甲基化。因此團隊推斷,H3K27me3的去甲基化可能是重編程必需的限速環節。 

  在哺乳動物中,負責H3K27me3的去甲基化酶主要有UTX(即KDM6A)和JMJD3(即KDM6B),除了非常相似的去甲基化酶活性結構域,兩者在結構和功能都存在顯著差異。以往研究報道,UTX是重編程中衆多多能性相關基因激活所必需的,而JMJD3則通過2種途徑抑制重編程,即激活細胞衰老以及降解多能性相關因子PHF20。這2項研究都是在沒有Vc的條件下開展的,團隊于是提出問題:在Vc條件下,JMJD3和UTX對重編程發揮怎樣的作用? 

  團隊發現,UTX與報道一致,而JMJD3對重編程則有2方面相反的作用。一方面,在傳代後期出現衰老特征的小鼠胚胎成纖維細胞(MEF)中,與以往報道一致,JMJD3通過激活Ink4a/Arf抑制重編程,而且這一效應與重編程無關;另一方面,在傳代早期年輕的MEF中,JMJD3提高重編程效率並且Vc能大大加強這一作用;在機制上,JMJD3被KLF4特異性地招募至上皮和多能性基因位點,並輔助KLF4激活這些基因。進一步,團隊還在多種其他KLF4介導的細胞命運轉變中驗證了JMJD3的這一作用模式。因此,本研究對深入理解KLF4和JMJD3在相關發育、幹細胞分化、生理和疾病條件下的複雜作用具有提示意義。  

  本研究在秦宝明和Miguel A. Esteban两位研究員共同指导下,由本院黄颖华博士和生物岛实验室张辉博士共同完成,并得到了来自南方科技大学Andrew P. Hutchins教授、吉林大学胡继繁教授、本院裴端卿、陈捷凯、潘光錦、赖良学、郑辉、鲍习琛等多位研究員、日本大阪大学Shizuo Akira教授、香港大学Ralf Jauch教授等众多同事和国内外同行的帮助和支持。在经费上,该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、生物岛实验室、中國科學院再生生物学重點實驗室、广东省干细胞与再生医学重點實驗室、广东省和广州市科技计划等多个项目的支持。 

廣州健康院揭示H3K27me3去甲基化酶JMJD3與KLF4在體細胞重編程中協同調控轉錄的新機制

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