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科研進展

廣州健康院闡明m6A修飾調控體細胞重編程的機理

發表日期:2020-09-09來源:放大 縮小

  北京時間98日晚,中國科學院广州生物医药與健康研究院陈捷凯课题组在Cell Reports雜志在線發表了題爲YTHDF2/3 are required for somatic reprogramming through different RNA deadenylation pathways的文章。該研究揭示了在體細胞重編程過程中,識別RNA m6A甲基化修飾的reader蛋白YTHDF2YTHDF3通過不同的RNA降解途徑協同調控體細胞中相關基因的降解,促進間質上皮轉換(METmesenchymal-epithelial transition),從而利于重編程的順利進行。

  m6AN6-甲基腺嘌呤)是真核生物mRNA轉錄後修飾中最常見、最豐富的化學修飾之一,該修飾由甲基轉移酶複合體(METTL3METTL14WTAP等)、去甲基化酶(FTOALKBH5)和結合蛋白(YTHDF1/2/3YTHDC1/2等)共同調控,參與到幹細胞命運決定、胚胎發育等重要生理過程1,2。早期的研究表明m6A在幹細胞多能性的維持與分化、體細胞重編程中具有重要的作用,但在不同條件下的研究結論有所差別3-6。這些差別可能是由于細胞命運變化過程中涉及的因素較多,同時m6A具有多個功能通路且作用于RNA穩定性這種全局層面所導致的。而針對m6A甲基化酶METTL3進行研究會影響到全轉錄組上的m6A水平,對不同m6A介導的通路都産生幹擾。

  因此,爲了更清晰地研究m6A在體細胞重編程中的作用,該研究主要關注功能相對單一的m6A結合蛋白YTHDF蛋白家族。研究結果表明,在體細胞重編程過程中敲降Ythdf2Ythdf3都會抑制重編程,並且這種抑制作用是m6A依賴性的,而敲降Ythdf1則對重編程的效率基本上沒有影響。進一步研究發現,YTHDF2通過招募CCR4-NOT脫腺苷化複合體調控體細胞重編程;而YTHDF3PAN3具有相互作用,招募PAN2-PAN3複合體對mRNA進行脫腺苷化。在重編程過程中,YTHDF2-CCR4-NOTYTHDF3-PAN2-PAN3這兩條不同的mRNA降解途徑協同促進體細胞相關基因mRNA的快速清除,有利于基因表達網絡類型從體細胞向多能性幹細胞轉變。當其中任一途徑受損,都會導致體細胞相關基因表達時間延長,從而損害重編程。

  該研究還通過對敲降Ythdf2/3mRNA半衰期延長的基因進行篩選,發現Hippo信號通路的效應因子TEAD2是其中一個重要的靶基因。TEAD2在重編程早期會結合並維持上皮間質轉換(EMTepithelial-mesenchymal transition)相關基因表達,過表達Tead2也會抑制重編程的效率。而敲降Ythdf2/3則會引起TEAD2結合的EMT相關基因表達上調,並且會促進細胞的遷移,說明敲降Ythdf2/3後会促进细胞发生EMT過程,使細胞不能正常進行MET過程而導致重編程效率被抑制。該研究還通過敲降Tead2EMT相關基因Tgfb1等,可以使敲降Ythdf2/3導致下降的重編程效率恢複正常。

  該研究利用體細胞重編程爲模型,研究m6A結合蛋白YTHDF蛋白家族對細胞命運轉變的影響,說明了YTHDF1/2/3在重編程中具有不一樣的作用,並證實了YTHDF2YTHDF3通過不同的RNA降解途徑共同調控體細胞重編程,這一研究成果對理解m6A在體細胞重編程等細胞命運決定過程中的功能提供了新視角。

  論文链接

   

YTHDF2/F3通過不同的RNA降解途徑共同調控體細胞重編程

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