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科研進展

廣州健康院在篩選調控基因表達的“染色質環”新因子取得進展

發表日期:2020-09-04供稿:胡功成來源:放大 縮小

  微米大小的細胞爲了儲存遺傳信息,其遺傳物質在細胞核內被緊密地包裝和折疊。研究發現基因組的結構是有序的,至少有三個逐級複雜的維度。其中,三維結構是染色質的高級結構,該結構由特殊的結構蛋白質所介導(比如:CohesinCTCF等),這些結構蛋白將30 nm的染色質纖維折疊成具有“染色質環”的高級結構。染色質環不僅有利于精確地保存遺傳信息,而且可以介導遠距離染色質內和染色質間的相互作用,能將調控元件帶到目的基因附近,從而調控基因表達。 

  94日,中科院广州生物医药与健康研究院、生物岛实验室姚红杰研究員课题组在国际学术期刊Nucleic Acids Research《核酸研究》在線發表了研究成果。該團隊通過系統性篩選在基因組上與CTCF共定位的轉錄因子,鑒定出大量與CTCF存在高共定位率的新轉錄因子,並選取了轉錄因子BHLHE40進行後續的功能驗證。研究發現BHLHE40可以調控CTCF在基因組上的結合,進而影響其介導的遠距離染色質相互作用。 

  爲了鑒定更多調控CTCF結合或CTCF介導的染色質互作的轉錄因子,研究團隊從尋找CTCF共定位因子的角度出發,整合數據庫中所有高質量的轉錄因子ChIP-seq數據,系統性地篩選在基因組上與CTCF具有共定位的轉錄因子。然而轉錄因子和CTCFChIP-seq數據要在同一細胞、同一處理的前提條件下才具有可比性,但具備這種條件的轉錄因子ChIP-seq數據非常少。該團隊利用CTCF在基因組上的結合具有保守性的特點,通過整合大量細胞和組織中CTCF ChIP-seq數據,首次鑒定出人超保守的CTCF結合位點。這些結合位點在絕大多數細胞和組織中都存在,可以與所有轉錄因子的ChIP-seq數據進行比較,從而達到系統性篩選CTCF共定位因子的目的。通過這種方法,研究團隊鑒定出多種已經報道的與CTCF具有高共定位率的蛋白因子如ZNF143KDM5B以及Cohesin複合物中亞基 RAD21SMC3SMC1A等,說明了生物信息分析結果的可靠性。另外還鑒定出了多個之前未見報道的與CTCF具有高定位率的轉錄因子。 

  研究團隊進一步利用CTCF介導的染色質互作強度信息,與CTCF高共定位率因子的結合強度進行聯合分析,發現存在多個共定位因子的CTCF結合位點能夠形成更強的染色質互作,暗示存在促進CTCF介導染色質互作的因子。進一步通過相關性分析,鑒定出多個具有調控CTCF介導染色質互作潛能的因子。研究發現敲降BHLHE40顯著影響CTCF在基因組上的結合,進而影響CTCF介導的染色質相互作用。 

  研究團隊開發的利用超保守CTCF結合位點鑒定CTCF共定位因子的方法,不僅具有很好的通用性和普適性,而且爲後續研究細胞命運決定及疾病發生發展過程中CTCF介導染色質互作的動態變化提供了新思路。 

  姚红杰研究員为该論文通讯作者,其课题组的胡功成博士、博士生董晓涛和龚士欣为論文共同第一作者。该研究得到南方科技大学Andrew P. Hutchins博士的帮助。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划和中國科學院战略性先导科技专项等项目的资助。

 

  系統性篩選CTCF共定位轉錄因子並鑒定具有調控CTCF介導染色質互作的因子 

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