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科研進展

科學家發現細胞命運調控的“表觀組-代謝組-表觀組”跨界蝴蝶效應

發表日期:2020-08-25供稿:劉興國來源:放大 縮小
  824 Nature子刊《自然·代謝》(Nature Metabolism)在線發表了中科院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國課題組的最新研究成果。研究提出由母系轉錄因子Glis1調控多能幹細胞命運的表觀組-代謝組-表觀組的跨界級聯反應新概念,表明Glis1實現衰老細胞重編程並穩定基因組的強大功能,揭示Glis1介导“表觀組-代謝組-表觀組的级联反应中,糖酵解代謝組驱动的组蛋白乙酰化和乳酸化修饰在前期和后期的表观遗传组连接中发挥“他山之石”的核心作用。

  誘導多能幹細胞(iPSC)技術爲研究人類疾病病理和再生醫學治療提供了廣闊前景,同時是研究細胞命運轉變的良好模型。iPSC重編程機理在不同層次被廣泛研究,包括表觀層次、轉錄層次、代謝層次以及細胞層次方面。然而,重編程中多層次是否及怎樣“跨界”調控幹細胞命運,是一個一直沒有回答的基本科學問題。

  本研究著眼于被稱爲“Yamanaka第五因子”的Glis1,這一母系轉錄因子只在卵子和受精卵中表達。研究團隊首先發現Glis1不僅促進正常細胞重編程,而且實現了衰老細胞重編程。進一步發現由Glis1得到的iPSC基因組更加穩定。這些表明Glis1是一個強有力的細胞命運決定因子。

  劉興國團隊運用染色質免疫共沈澱測序和轉錄組測序聯合分析、靶向代謝物組學、染色質開放性測序等多組學技術全面解析並歸納了Glis1介導多能性獲得的獨特3阶段途径——“表觀組-代謝組-表觀組跨界級聯反應。階段1:隨機階段,此級聯反應在重編程早期由Glis1與體細胞基因和糖酵解基因的啓動子結合而啓動。Glis1的結合會關閉體細胞基因的表達,同時開啓糖酵解基因的表達。階段2:化蛹成蝶階段,糖酵解基因的表達激活了這一通路,同時線粒體氧化磷酸化未受影響。因此促進了細胞從線粒體氧化磷酸化到糖酵解的代謝重塑,上調的糖酵解産生更多的代謝物:乙酰輔酶A和乳酸。這兩類代謝物是代謝與表觀遺傳聯系的關鍵分子。階段3:決定階段,乙酰輔酶A和乳酸水平的提高分別調控了“第二波”基因和多能性基因啓動子上的組蛋白乙酰化修飾和乳酸化修飾,在染色質水平打開並促進基因轉錄表達,而加速了多能性的獲得。因此,階段2 化蛹成蝶階段,通過獨特的代謝重塑連接階段13,來實現表觀基因組信號的級聯擴增。

  本研究提出細胞命運調控的表觀組-代謝組-表觀組跨界級聯反應概念,具有廣泛的生理病理意義。Glis1不僅在母系細胞中高表達,而且在病理條件例如癌細胞中同樣高表達,因此這一跨界級聯反應具有潛在的重要病理意義。重要的是,這一概念適用于衆多表觀因子,爲細胞與發育的生理調控和病理發現提供了全新的理論基礎。

  值得一提的,本研究發現由乳酸産生的新型組蛋白乳酸化修飾調控細胞幹性。這是繼組蛋白乳酸化修飾201910月在巨噬細胞極化中被發現後,首次發現此修飾調控細胞轉換。乳酸,在720Nature Metabolism的觀點文章中被認爲這一代謝領域的醜小鴨正在成爲代謝重塑的白天鵝。劉興國博士團隊的發現爲這一新興方向奠定了基礎。

  科研人員生動地將跨界級聯反應比喻爲蝴蝶效應”:轉錄因子Glis1犹如蝶恋花的微风,引发全基因组水平多能性的龙卷风,这一蝴蝶效应,并非单单依靠基因组水平可以完成,需要“他山之石”——代谢水平跨界来连接,形成“表觀組-代謝組-表觀組的級聯反應三部曲。這一跨界級聯反應,正如蝴蝶效應中微風變飓風需要千裏的混沌條件,又如那青花瓷的美麗在純青爐火中需要渺渺煙雨共同塑就。體細胞要返老還童,回到精卵“一如初見”的多能性狀態,需要代謝這一跨界伏筆。

  本研究與複旦大學合作完成,獲得國家重點研發項目、國家自然科學基金、中科院、廣東省、廣州市、博士後啓動經費的經費支持。

  論文链接

   

  多能幹細胞命運調控的表觀組-代謝組-表觀組跨界蝴蝶效應

  

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